概述
神经退化是背后的可憎的疾病,如阿尔茨海默病(AD)、帕金森病和运动神经元病(MND),以及创伤性脑损伤,抑郁和中风。神经退行性疾病很难诊断,需要有可靠的生物标志物来支持临床评价和加速诊断。β淀粉样蛋白和τ古典生物标记广告,和他们的分析脑脊液(CSF)已经诊断的一个既定部分。进一步的生物标志物关注突触在管道完整性,而APOE基因风险评估诊断中也扮演了重要的角色。在MND诊断,羽翼未丰的生物标志物诊断承诺更快的路线。
神经退行性过程
神经退化是一个总括的术语对神经元的结构和功能的逐步丧失。神经退化的过程可以被看作是一个连续体(图1)。它始于错误折叠的蛋白质,例如hyperphosphorylation引起,导致低聚物的形成。这些形成聚合物如斑块,缠结和路易小体。旁边的斑块,沉积细胞外地神经细胞以广告,包括β-淀粉样蛋白的蛋白质1-42。神经原纤维缠结,位于神经细胞,由tau蛋白质。路易小体被发现在帕金森病和路易体痴呆和由蛋白质的α-突触核蛋白。所有这些聚集导致神经元损伤。这反过来导致突触失去完整性或突触的退化,导致认知能力下降和其他神经系统症状。
生物标记的神经退化与neurodegerative过程的不同阶段相对应。例如,经典广告在脑脊液化验指标总量,这反映了大脑的神经病理变化。突触蛋白生物标记,另一方面,提供了一个测量突触完整,因此被认为是一个更直接的认知损伤的指标。
阿尔茨海默病
广告的特点是神经元和突触的损失和老年痴呆的最常见原因。开发广告双打的风险大约每五年65岁后,有30%的人超过90人患有这种疾病。疾病分为三个连续阶段,临床前阶段,轻度认知障碍(MCI)阶段和老年痴呆阶段。随着病情的发展,患者越来越虚弱,遭受困惑和幻觉。平均预期寿命出现症状后七到十年。
确诊的广告是具有挑战性的,需要大脑的神经病理改变的证据。诊断为疑似广告是基于记忆丧失的临床体征和行为改变和排除可能的可逆的原因。成像技术,如捷运,SPECT和PET(淀粉样蛋白检测)是用于支持鉴别诊断。分析脑脊液艾滋病诊断的生物标志物,尤其是在早期阶段,有助于区分广告non-AD患者。脑脊液生物标志物用于常规广告诊断包括第1 - 40 1-42和β淀粉样蛋白,和总τ(T-tau)或磷酸化τ(P-tau)。
β淀粉样蛋白
β淀粉样蛋白1-42是大脑中的淀粉样病变的经典指标。广告显示患者显著减少β淀粉样蛋白水平1-42之前已经检测到5到10年认知变化的开始。相比之下,AD患者第1 - 40β淀粉样蛋白保持不变,并提供单独的淀粉样蛋白水平的一个标志。淀粉样病变的最可靠的测量是第1 - 40β淀粉样蛋白1-42比提供的,因为它考虑患者的个体的淀粉样蛋白的合成。的比率低于0.1表明淀粉样病变。图2显示了一个例子,一个广告患者高β淀粉体的基底表达。通过评估只有β淀粉样蛋白1-42病人无法轻易分类。然而,第1 - 40与β淀粉样蛋白1-42比这个病人能明确诊断。进一步研究表明β淀粉样蛋白1-42第1 - 40,比率提供了一个分析稳定性高于β淀粉样蛋白1-42仅对混杂因素如样品收集管的材料或样品冻融循环的数量。第1 - 40的β淀粉样蛋白1-42比率也收益率更高的相关性比β淀粉样蛋白1-42 PET成像(93%相比83%)。
τ
T-tau浓度和P-tau增加当病人展示先进的神经退化和认知障碍。诊断指南广告推荐确定T-tau或者P-tau与β淀粉样蛋白1-42。T-tau是不具体的神经元损伤的标志,广告也发生在其他条件如中风。P-tau另一方面是一个AD-specificτ病理学的标志。P-tau化验指标τ蛋白磷酸化在特定的位置,比如在氨基酸苏氨酸181位置。测量分析物的产量,例如,广告的阳性预测值88%,阴性预测价值高91%(表1)。
突触蛋白
突触蛋白在神经退化代表一个新的诊断领域。突触蛋白的测定可以表明当突触的完整性,对认知功能至关重要,它是妥协。两个有前景的新生物标志物是主要pre-synaptic neurogranin蛋白质BACE1和突触后蛋白质。BACE1水平上升和neurogranin(截断我形式)脑脊液似乎与认知能力下降。化验这些生物标记目前只用于研究能力。研究正在进行中,以阐明这些参数的诊断和预后价值在临床设置。
遗传风险因子
APOE基因危险因素分析艾滋病诊断和早期发现迟发性的广告。有三个APOE基因的等位基因,即ɛ2ɛ3ɛ4。ɛ4等位基因携带者的发展广告的风险更高,而ɛ2变体与风险较低有关。此外,广告发展的风险和疾病发病的平均年龄强烈依赖于ɛ4基因剂量,与纯合子运营商风险最高。
运动神经元疾病
MND是罕见但毁灭性疾病的特点是上、下运动神经元的变性。最常见的形式是amyotropic侧索硬化症(ALS),也被称为卢格林综合症,100000年患病率为2人。MND的原因目前还不清楚。直接向轴突损伤发生,症状包括肌肉无力、胳膊和腿抽筋,吞咽困难,构音障碍。随着病情的发展,传播和症状变得更加激烈,最后导致完全丧失自主权和沟通能力。典型的生存是发病后3年,与死亡的原因通常呼吸衰竭。由于微妙的初期症状,诊断MND有很长一段时间,通常超过12个月。因此,迫切需要实验室诊断测试。
神经丝
MND的生物标志物是磷酸化神经丝(pNf)虽然,它显示了一个水平MND增加,尤其是在肌萎缩性侧索硬化症。决心MND的pNf CSF中虽然有助于诊断和分化等MND模仿多神经病,肌病和零星的包涵体肌炎。pNf参数相关诊断虽然重(pNf-H),光(pHf-L)子单元。研究MND患者,MND模仿或non-MND透露pNf-H pNf-L能够区分MND广告,而标记T-tau和P-tau无法实现这一目标的区别。pNf参数虽然目前研究和常规诊断和之间的网关将很快被添加到诊断MND指南。预计的常规测定pNf将使虽然更快的MND的诊断和对预后可能也会有用。
通过ELISA抗原测定
蛋白质生物标记物如β淀粉样蛋白1-42,第1 - 40β淀粉样蛋白,T-tau或P-tau BACE-1, neurogranin(截断我的形式)和pNf-H可以使用一组确定病人CSF elisa对齐,这是由EUROIMMUN AG)会同ADx神经科学。elisa是基于一个三明治的原则,即各自的分析物是受高度特定的捕获抗体,然后使用一个标记二次抗体检测。这种matrix-independent方法确保高一致性的结果。不同的协议elisa是一致的,只需要4个小时,所以分析可以很容易地在一个工作日内完成。Lyophilised校准器和控制提供方便的测试性能,精度高和临床准确性。elisa的自动化程度,使脑脊液诊断很容易集成到自动化诊断实验室的常规操作。
由DNA微阵列基因分型
可以使用DNA微阵列基因分型的广告如EUROArray APOE直接。这个试验提供了快速和简单的确定三个APOE基因变异ɛ2,ɛ3和ɛ4单个测试完全自动化的数据评估。整个过程利用血液样本,消除需要耗时和昂贵的DNA隔离,而集成控制确保结果的可靠性。因此,分子遗传分析广告可以很容易地纳入实验室诊断。
视角
神经退行性疾病的全球负担不断增加,尤其是在人口老龄化的国家。全球广告的病例数预计将从目前的4400万增加到6600万年2050年2030年和1.15亿年。同样,帕金森病病例将从今天的1100万例增长到3500万到2050年。由于这些疾病的毁灭性的自然,早期诊断是至关重要的,使治疗和组织足够的关心。广告与古典脑脊液生物标志物,新的突触病理标记将提高诊断和预后。生物标志物对帕金森病(如α-突触核蛋白)也在地平线上。作为神经退化仍然尖端研究的最前沿,生物标记的组合神经退化将继续增长,丰富广告的诊断,MND和帕金森症,以及进一步创伤性脑损伤、抑郁和中风。
